Nature高分综述：巨噬细胞代谢与肿瘤微环境的联系

1.TAM效应功能总结

2.葡萄糖代谢

糖酵解对于维持TAM功能至关重要，可以促进成熟型组织蛋白酶B的分泌，支持肿瘤转移和耐药性，或者维持促肿瘤和免疫抑制功能。TME提供了独特的代谢产物和细胞因子以调节TAM的葡萄糖代谢和功能表型。

其中值得关注的代谢物之一是乳酸，既是需氧和厌氧糖酵解的代谢产物，通过其在稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）中的作用，成为葡萄糖代谢的关键参与者，因为HIF-1α是多种糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的中心调节因子。乳酸还通过促进组蛋白乙酰化（在TCA循环中转化为乙酰辅酶A后）和直接组蛋白乳酸化，驱动免疫抑制性表观遗传重编程。

此外，需要注意的是，TAM对葡萄糖的竞争增加，导致其周围内皮细胞中葡萄糖的可用性降低，从而可能防止转移。因此，调节TAM中的葡萄糖代谢会影响TME中的营养可用性，从而复杂化疾病结果的预测和代谢靶向疗法的合理设计。

2.TAM葡萄糖代谢概述

3.TCA循环

TCA代谢物如琥珀酸、柠檬酸和α-酮戊二酸等在调节TAM表型中发挥关键作用。然而代谢物的作用并不完全一致，例如肺癌细胞释放琥珀酸，通过激活琥珀酸受体（SUCNR1）和下游HIF-1α和PI3K信号通路，使巨噬细胞极化为促肿瘤TAM表型。相反，巨噬细胞在肺TAMs中琥珀酸的积累也可以通过下游HIF-1α导致炎症、抗肿瘤表型。这两种机制导致截然不同的疾病结果和TAM表型都依赖于琥珀酸的积累。

此外，TCA循环通过电子传递链与活性氧ROS的产生相联系。巨噬细胞衍生的ROS在肿瘤生物学中是一把双刃剑，既可以驱动癌症生长，又可以通过促进TAMs的细胞凋亡而抗肿瘤。

4.脂质代谢

许多研究将肥胖与炎症性巨噬细胞表型联系起来，从而增加了对TAM极化和功能背景下脂肪酸摄取和代谢的兴趣。脂质摄取和积累是TAMs促肿瘤表型的主要驱动因素。清道夫受体CD36、脂质伴侣蛋白（A-FABP）在促进TAMs的脂质积累和代谢中起着关键作用。而不同脂质种类，例如油酸、鞘氨醇、前列腺素和花生四烯酸等的积累都能够通过激活不同信号通路使TAMs极化成促肿瘤表型。

此外，TAMs来源的脂质代谢物，例如胆固醇和脂肪酸也能够增强肿瘤生长，这种合作关系形成了一个可治疗的代谢轴，在表皮生长因子受体突变型肺癌的背景下尤其相关。