Nature高分综述：巨噬细胞代谢与肿瘤微环境的联系

3.TAMTCA和脂肪酸代谢的促肿瘤作用

5.氨基酸代谢

多种氨基酸及其下游代谢物，无论是细胞内还是细胞外来源的，都在调节TAM功能中发挥关键作用。

（1）谷氨酰胺

在肿瘤微环境中，癌细胞和TAMs之间存在营养物质竞争，受到TAMmTORC1信号的严格调控，尤其是在葡萄糖和谷氨酰胺代谢的分配方面尤为重要。此外，谷氨酰胺稳态与糖酵解之间存在复杂相互作用。谷氨酰胺的可用性是TAM表型的关键决定因素，既可能促进经典激活的TAM表型，有利于肿瘤清除，也可能驱动TCA循环提高能量产生，驱动促肿瘤表型。

（2）精氨酸

L-精氨酸是维持效应CD8+T细胞抗肿瘤功能的必需氨基酸。ARG1是一种分解L-精氨酸的酶，多种机制参与调节TAMARG1，例如吞噬作用可以驱动ARG1的表达，从而促进一种免疫抑制的微环境，支持转移；还可以被胶原蛋白和TGFβ信号驱动，减少精氨酸而增加鸟氨酸含量。

ARG1的代谢产物尿素和鸟氨酸也与巨噬细胞的组织修复功能相关。鸟氨酸的下游代谢物多胺在TAM生物学中主要发挥促肿瘤作用，通过调节细胞内酸度，促进免疫抑制性髓系表型。其他精氨酸衍生物，如肌酸，也被认为是肿瘤进展的调节剂。

（3）色氨酸

色氨酸分解对TAM代谢和免疫抑制功能有众多影响。例如，色氨酸转化为犬尿氨酸，作为芳香烃受体（AhR）的配体驱动TAM免疫抑制；犬尿氨酸还可以进一步转化为喹诺酸盐，通过促进其负调节因子FOXO1的降解来增强PPARγ信号传导，增强免疫抑制能力。

（4）丝氨酸

丝氨酸来自微环境摄取，或者通过将3-磷酸甘油酸从糖酵解中分流来从头合成。从头合成会产生NADH和α-酮戊二酸，提高线粒体适应性和免疫抑制表型，产生促肿瘤性TAM表型。

4.涉及谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸和色氨酸的关键TAM代谢途径

6.TAM代谢异质性

TAMs需要适应TME中的营养供应、基质硬度、肿瘤酸性，从而存在高度异质性。TAMs代谢异质性的一个例子是非小细胞肺癌中MHC-IIhi和MHC-IIloTAM亚群的乳酸代谢存在显著差异，从而对相同代谢刺激的反应能力存在很大差异。

在研究技术层面，通过单细胞分辨率的非靶向代谢组学解决TAM代谢异质性仍然是一个技术挑战。不过，单细胞转录组学可以对细胞代谢进行间接评估。此外，探究代谢酶丰度的质谱流式细胞术方法在表征翻译后水平的代谢异质性方面也发挥了重要作用。

7.影响TAM代谢的疗法

鉴于代谢途径在调控TAM功能中的重要性，针对TAMs的疗法已成为一种吸引人的抗癌方法，已经有几项治疗药物处于临床试验评估中。

（1）TLR激动剂

TLR是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子。TLR9可以识别CpG寡核苷酸（CpG-ODNs）发挥抗肿瘤作用。研究发现，这一过程中CpG诱导巨噬细胞增强脂肪酸氧化依赖的氧化磷酸化，使之克服癌细胞释放的抑制性CD47信号。此外，TLR7激动剂刺激体外巨噬细胞的脂质组学研究揭示了长链脂肪酸（如棕榈酸和油酸）的新合成增加，值得进一步探索。

（2）TREM2抑制

TREM2识别各种脂质分子，如脂蛋白和硫酸酯，进而调节巨噬细胞的脂质程序。在肺腺癌、肉瘤、卵巢癌和GBM的预临床模型中阻断TREM2会导致肿瘤负荷减少，与免疫检查点阻断联合使用时，效果进一步增强。然而，TREM2在不同疾病环境下调节脂质代谢中的作用并不完全一致。

（3）COX-2抑制

COX-2抑制剂属于非甾体抗炎药，如布洛芬，还具有额外的抗肿瘤作用，对TAM代谢和功能有直接影响。机制上，COX-2抑制剂调节PGE2表达，从而降低TAMs中的PD-L1表达，与PD-1阻断抗体联合使用可增加CD8+T细胞数量。此外，有研究表明布洛芬可以降低巨噬细胞产生的itaconate，缓解CD8+T细胞耗竭，从而促进抗肿瘤免疫。

（4）CSF1R抑制

抑制CSF1R可以体内重新编程TAMs，与免疫检查点阻断联合使用时导致肿瘤消退。机制上，癌细胞分泌的CSF1通过CSF1R依赖性机制激活PPARβ或PPARδ，上调脂质代谢，促进整体免疫抑制的TAM表型。

（5）CD40激动剂

CD40激动剂在临床前实体瘤模型中已显示出T细胞依赖性和非依赖性的抗肿瘤作用，并参与了几项正在进行的临床试验。最近，CD40激动剂也被发现具有深刻的代谢重编程能力，通过FAO和谷氨酰胺代谢驱动的表观遗传重编程促进巨噬细胞的抗肿瘤功能。

8.药物递送至肿瘤相关巨噬细胞

TAM调节疗法中最大的挑战之一是如何选择性调节TME中TAM的代谢。几类靶向药物递送系统已作为避免全身性药物递送缺陷的替代方法出现，例如微颗粒具有被单核吞噬细胞优先摄取的特性，依赖于多肽片段或短寡核苷酸序列的如抗体-药物偶联物。

9.重编程嵌合抗原受体巨噬细胞的细胞代谢

肿瘤浸润性淋巴细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞是基于免疫细胞的前沿细胞疗法形式。CAR巨噬细胞是一种创新的细胞疗法形式，具有增强的渗透实体肿瘤的能力，可以从衣康酸代谢改变中受益。